生因子，如IL-4和IL-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到VEGF-A过表达的支持。

　　VEGF-A介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的T细胞浸润

　　虽然促血管生成因子驱动的肿瘤血管生成旨在促进肿瘤的血液供应，但诱导的血管网络是不正常的。其特点是血管混乱、不成熟、组织紊乱、灌注不良、渗透性差，部分是由肿瘤分泌的VEGF-A异常水平以及TGF-b、PDGF(血小板衍生生长因子)和血管生成素2等因子介导的。在许多人和小鼠实体肿瘤中，肿瘤血管系统的异常结构和功能对CD8+T细胞浸润产生屏障，并有助于维持具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。导致血管异常形态的Rgs5基因的缺失在荷瘤小鼠中诱导血管正常化和CD8+T细胞浸润。几项体外研究表明，T细胞黏附减少导致的限制性迁移与内皮细胞的细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的减少有关。VEGF-A与IL-10、前列腺素E2协同作用也可诱导肿瘤内皮细胞FasL表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌中，FasL+内皮细胞获得了杀死T细胞的能力，同时允许FoxP3+treg积累和浸润。

　　在VEGF-A水平升高的肿瘤中，研究表明该因子及其受体在导致免疫缺陷的异常造血过程中发挥重要作用。小鼠暴露于与晚期癌症患者相似浓度的重组VEGF小鼠发生胸腺萎缩，CD4/CD8胸腺细胞数量减少。这些结果表明，VEGF-A直接干扰来自HPCs的T细胞胸腺发育，并可能导致与肿瘤相关的免疫缺陷。研究表明VEGF-A直接影响效应T细胞。事实上，在体外激活的T细胞和肿瘤浸润的T细胞都表达VEGFR-2。在晚期卵巢癌中，VEGF-A通过VEGFR-2直接抑制T细胞增殖和细胞毒活性。VEGF-A增加PD-1和其他免疫检查点-4、Tim-3和Lag-3在CD8+T细胞上的表达，但它们的共同表达与衰竭有关。最近，一项针对耐抗PD-1治疗的微卫星稳定结直肠癌(MSSCRC)患者的研究发现，VEGF-A依赖的免疫检查点上调与TOX转录因子有关。综上所述，VEGF-A作为一种免疫抑制因子调节免疫细胞。

　　在过去的十年中，已经开发并批准了不同的AA分子来治疗癌症患者。它们可分为三大类：(i)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼(ii)单克隆抗体(mAb)，例如贝伐单抗（抗VEGF-A）和雷莫芦单抗（抗VEGFR-2)(i

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